喜訊！復(fù)雜活性天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域取得重要進(jìn)展

發(fā)布時間:2019-03-21  瀏覽次數(shù):6933

近日，陜西師范大學(xué)通過設(shè)計(jì)和發(fā)展新穎的金屬鈀催化串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)及后期連續(xù)的高選擇性sp3C-H鍵氧化反應(yīng)，為這類天然產(chǎn)物的多樣性高效合成發(fā)展了全新的策略和方法。在此基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)了這一家族中Cephanolide B和Cephanolide C的首次化學(xué)全合成，并把這一研究成果在線發(fā)表在國際頂尖化學(xué)期刊《美國化學(xué)會志》。

研發(fā)者以小分子催化的不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)、自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)、烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)等為關(guān)鍵步驟，總共十步，16%的總產(chǎn)率完成了天然產(chǎn)物Pavidolide B的首例不對稱全合成。通過VCP的自由基環(huán)化反應(yīng)來合成目標(biāo)分子Pavidolide B是這次研究成果的重大突破之一，與之不同的是Curran課題組就利用了VCP的自由基環(huán)化反應(yīng)合成天然產(chǎn)物，同一年，Stoltz課題組報(bào)道了鈀催化的VCP分子間環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建天然產(chǎn)物的環(huán)戊烷核心骨架。

具體合成路線如下：從手性香芹酮化合物(+)-carvone (7)出發(fā)，在Cu-Al催化劑條件下，叔丁醇鉀作堿，空氣氧化，在不飽和羰基的γ-位氧化出羥基得到化合物11，Wilkinson’s催化劑條件下選擇性氫化端烯得到化合物5。另一方面，不飽和醛化合物10和溴代丙二酸酯化合物9在小分子催化劑F的作用下發(fā)生串聯(lián)的Michael/α-烷基化反應(yīng)得到環(huán)丙烷化產(chǎn)物8，產(chǎn)率良好，立體選擇性優(yōu)良。化合物8醛基發(fā)生縮醛化反應(yīng)，偕二酯基選擇性皂化得到化合物6，兩步總產(chǎn)率高達(dá)80%。化合物5和6在經(jīng)典的Mitsunobu條件下發(fā)生酯化反應(yīng)，得到化合物4。

從化合物4出發(fā)，研發(fā)者對自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行了條件篩選，最終發(fā)現(xiàn)，在Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (0.5 mol %)作催化劑，苯硫酚參與下，低能量藍(lán)光照射，乙腈中室溫反應(yīng)給出了最佳結(jié)果，以50%的產(chǎn)率立體選擇性得到了環(huán)化產(chǎn)物3（entry 10）。對于立體選擇性研發(fā)者也進(jìn)行了計(jì)算化學(xué)的分析，認(rèn)為其決速步是5-exo型的自由基共軛加成，反應(yīng)以能量較低的過渡態(tài)得到產(chǎn)物3。

從化合物3出發(fā)，C12位的酯基皂化并脫羧，以90%的產(chǎn)率得到化合物12，其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)由單晶予以確證。化合物12在鎳催化劑作用下和異戊烯發(fā)生反應(yīng)，接著DMP氧化羥基到酮得到化合物2，兩個烯基側(cè)鏈為RCM關(guān)環(huán)做好了準(zhǔn)備，在Grubbs II催化劑參與下，化合物2發(fā)生RCM反應(yīng)關(guān)上七元環(huán)，得到化合物13，最后在RhCl3·3H2O (20 mol %)以及封管加熱條件下發(fā)生雙鍵遷移，得到目標(biāo)分子1。其核磁數(shù)據(jù)和分離文獻(xiàn)一致，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)。研發(fā)者還進(jìn)行了初步的生物活性測試，Pavidolide B對肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549具有選擇抑制作用，IC50 值為45 μg/mL。

這一研發(fā)是一次重大的突破。天然產(chǎn)物是創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的重要源泉，其在現(xiàn)代藥物研發(fā)中扮演著重要角色。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前有近60%的臨床用藥都直接或間接來源于天然產(chǎn)物或其衍生物。但遺憾的是，大部分天然產(chǎn)物自然來源極其有限，限制了對其生物及藥理活性的深入研究。因此，如何快速、大量獲得天然產(chǎn)物及其類似物已成為新藥研發(fā)的瓶頸之一。開展天然產(chǎn)物合成研究，特別是復(fù)雜活性天然產(chǎn)物的全合成研究，不僅體現(xiàn)一個國家有機(jī)化學(xué)學(xué)科的綜合實(shí)力，同時對于增強(qiáng)藥物自主創(chuàng)新能力、加速實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥新型發(fā)展戰(zhàn)略、促進(jìn)人與自然協(xié)調(diào)發(fā)展及培養(yǎng)有機(jī)合成化學(xué)高級別人才，都具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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