喜訊！復雜活性天然產物全合成領域取得重要進展

發布時間:2019-03-21  瀏覽次數:6981

近日，陜西師范大學通過設計和發展新穎的金屬鈀催化串聯環化反應及后期連續的高選擇性sp3C-H鍵氧化反應，為這類天然產物的多樣性高效合成發展了全新的策略和方法。在此基礎上，實現了這一家族中Cephanolide B和Cephanolide C的首次化學全合成，并把這一研究成果在線發表在國際頂尖化學期刊《美國化學會志》。

研發者以小分子催化的不對稱環丙烷化反應、自由基串聯環化反應、烯烴關環復分解反應等為關鍵步驟，總共十步，16%的總產率完成了天然產物Pavidolide B的首例不對稱全合成。通過VCP的自由基環化反應來合成目標分子Pavidolide B是這次研究成果的重大突破之一，與之不同的是Curran課題組就利用了VCP的自由基環化反應合成天然產物，同一年，Stoltz課題組報道了鈀催化的VCP分子間環化反應構建天然產物的環戊烷核心骨架。

具體合成路線如下：從手性香芹酮化合物(+)-carvone (7)出發，在Cu-Al催化劑條件下，叔丁醇鉀作堿，空氣氧化，在不飽和羰基的γ-位氧化出羥基得到化合物11，Wilkinson’s催化劑條件下選擇性氫化端烯得到化合物5。另一方面，不飽和醛化合物10和溴代丙二酸酯化合物9在小分子催化劑F的作用下發生串聯的Michael/α-烷基化反應得到環丙烷化產物8，產率良好，立體選擇性優良。化合物8醛基發生縮醛化反應，偕二酯基選擇性皂化得到化合物6，兩步總產率高達80%。化合物5和6在經典的Mitsunobu條件下發生酯化反應，得到化合物4。

從化合物4出發，研發者對自由基串聯環化反應進行了條件篩選，最終發現，在Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (0.5 mol %)作催化劑，苯硫酚參與下，低能量藍光照射，乙腈中室溫反應給出了最佳結果，以50%的產率立體選擇性得到了環化產物3（entry 10）。對于立體選擇性研發者也進行了計算化學的分析，認為其決速步是5-exo型的自由基共軛加成，反應以能量較低的過渡態得到產物3。

從化合物3出發，C12位的酯基皂化并脫羧，以90%的產率得到化合物12，其結構和立體化學由單晶予以確證。化合物12在鎳催化劑作用下和異戊烯發生反應，接著DMP氧化羥基到酮得到化合物2，兩個烯基側鏈為RCM關環做好了準備，在Grubbs II催化劑參與下，化合物2發生RCM反應關上七元環，得到化合物13，最后在RhCl3·3H2O (20 mol %)以及封管加熱條件下發生雙鍵遷移，得到目標分子1。其核磁數據和分離文獻一致，并由單晶確定了其結構和立體化學。研發者還進行了初步的生物活性測試，Pavidolide B對肺癌細胞系A549具有選擇抑制作用，IC50 值為45 μg/mL。

這一研發是一次重大的突破。天然產物是創新藥物發現的重要源泉，其在現代藥物研發中扮演著重要角色。根據統計，目前有近60%的臨床用藥都直接或間接來源于天然產物或其衍生物。但遺憾的是，大部分天然產物自然來源極其有限，限制了對其生物及藥理活性的深入研究。因此，如何快速、大量獲得天然產物及其類似物已成為新藥研發的瓶頸之一。開展天然產物合成研究，特別是復雜活性天然產物的全合成研究，不僅體現一個國家有機化學學科的綜合實力，同時對于增強藥物自主創新能力、加速實現傳統中醫藥新型發展戰略、促進人與自然協調發展及培養有機合成化學高級別人才，都具有重要的現實意義。

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