抗癲癇藥
發布時間：2017-09-01
抗癲癇藥是一類控制及預防癲癇發作的藥物。目前應用于臨床上的主要有苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉、氯硝西泮等，這類藥物有效濃度范圍窄，大多需要進行TDM。以本類藥中最常用，也是最需要進行TDM的苯妥英鈉為例進行介紹。
(一)藥效學及血藥濃度參考值
苯妥英鈉(phenytion)又名大侖丁，一直是抗癲癇的首選藥物。苯妥英鈉的作用機制是通過阻滯神經細胞膜上的Na+通道和Ca2+通道，穩定大腦神經元細胞膜及增強中樞抑制性遞質γ-氨基丁酸作用，阻止大腦異常放電的擴散而發揮作用。苯妥英鈉對癲癇的大發作療效最好，是癲癇大發作的首選藥物；對單純或復雜部分性發作次之，無催眠作用。苯妥英鈉可治療外周神經痛，對三叉神經痛療效較好，對坐骨神經痛也有一定的療效。苯妥英鈉還可用于治療強心苷中毒所致的心律失常，效果顯著。
苯妥英鈉的血藥濃度參考值為10～20mg/L，90％的患者在此范圍內可滿意控制癲癇發作。在20～30mg／L。時，出現毒副作用者占15％；高于30mg/L，部分中毒患者會出現共濟失調、眩暈；40mg／L以上，出現語言障礙、昏睡，甚至可能發生抽搐等反應。中毒反應與癲癇發作有時難以區別。
(二)藥動學
苯妥英鈉口服后，以被動擴散方式經小腸吸收，吸收緩慢，個體差異大，達峰時間為3～12小時，吸收過程可持續48小時。本藥吸收后可迅速分布于全身，分布容積V平均為0.7L／kg，與血漿蛋白結合率高，為88％～92g%。腦組織中的藥物濃度與血漿中的濃度相近，腦脊液及唾液中的藥物濃度約為血漿濃度的10％，相當于血漿中的游離藥物濃度。苯妥英鈉主要在肝臟代謝成無藥理活性的代謝物，最終由尿排出。它屬于非線性動力學藥物，劑量與穩態血藥濃度只在一定的范圍內呈線性關系，在低劑量時以一級動力學消除；當劑量超過肝藥酶的代謝能力時，以零級動力學消除，此時只要增加很小的劑量就可能導致血藥濃度出現意想不到的升高，出現中毒。苯妥英鈉沒有相對恒定清除率、半衰期及達穩態時間，這些參數存在很大的個體差異，并隨著血藥濃度的變化而變化。在有效血藥濃度范圍內，苯妥英鈉消除半衰期成人為18～30小時，達穩態時間5～14天。
(三)其他影響血藥濃度的因素
苯妥英鈉的動力學參數個體差異大，在調整給藥過程中，要根據患者的具體情況如合并用藥、肝功能等情況加以調整，有時甚至需要作幾次調整才能達到理想效果。需要注意以下幾點：
1．藥物的相互作用服用苯妥英鈉期間若同時服用苯巴比妥、卡馬西平、利福平等肝藥酶誘導劑，可致肝藥酶活性增強，苯妥英鈉代謝加快，血藥濃度降低；相反，使用異煙肼、胺碘酮等肝藥酶抑制劑，可使苯妥英鈉血藥濃度升高。
2．血漿蛋白結合率的改變 苯妥英鈉在血漿的游離藥物濃度僅為10％，絕大部分與血漿蛋白相結合，因此，游離藥物濃度受血漿蛋白量及血漿中與苯妥英鈉競爭蛋白結合位點物質的影響。如腎功能衰竭、低蛋白血癥等患者可致游離藥物濃度升高；同時服用保泰松、水楊酸類、磺胺類等藥物時，可使苯妥英鈉蛋白結合率下降，游離藥物濃度升高而總濃度無變化。
3．肝功能狀況 肝功能影響苯妥英鈉的最大代謝速率Vmax，如肝炎、年齡增大，會導致Vmax下降，血藥濃度增高。因此，老年人用藥劑量往往要比年輕人低。
(四)檢測技術
測定苯妥英鈉的方法很多，在TDM中最常用的方法有HPLC、紫外分光光度法、均相酶免疫分析法及熒光偏振免疫分析法。①HPLC法最主要的特點是可同時完成多種組分的測定，在常常聯合用藥的抗癲癇藥TDM中尤為重要，可同時檢測苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、乙琥胺5種常用抗癲癇藥物。該法以反相C18為固定相，流動相由乙腈／甲醇／水(體積比為9：37：54)組成，5-乙基-5-甲基-巴比妥酸為內標物，檢測波長254nm。
對5種藥物的線性范圍均可覆蓋治療與中毒血清的濃度水平，靈敏度都在2μg／ml以下，完全可滿足上述藥物的TDM要求。②紫外分光光度法是將標本pH調節至6.8后，用二氯甲烷提取與沉淀蛋白，再提取轉至NAOH溶液中，加入KmnO4再加熱，使苯妥英鈉氧化為吸光度大的二苯酮衍生物，用環己烷提取后在247nm紫外光比色測定。該法雖然操作步驟多，無法完全排除代謝物干擾，但靈敏度、線性范圍均可滿足要求，并且成本低，儀器較普及。③均相酶免疫分析法及熒光偏振免疫分析法，這兩種方法與HPLC法都有良好的相關性，可根據條件選用。
參考資料：骨代謝異常的生物化學檢驗
