抗癲癇藥
發(fā)布時間：2017-09-01
抗癲癇藥是一類控制及預防癲癇發(fā)作的藥物。目前應用于臨床上的主要有苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸鈉、氯硝西泮等，這類藥物有效濃度范圍窄，大多需要進行TDM。以本類藥中最常用，也是最需要進行TDM的苯妥英鈉為例進行介紹。
(一)藥效學及血藥濃度參考值
苯妥英鈉(phenytion)又名大侖丁，一直是抗癲癇的首選藥物。苯妥英鈉的作用機制是通過阻滯神經(jīng)細胞膜上的Na+通道和Ca2+通道，穩(wěn)定大腦神經(jīng)元細胞膜及增強中樞抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸作用，阻止大腦異常放電的擴散而發(fā)揮作用。苯妥英鈉對癲癇的大發(fā)作療效最好，是癲癇大發(fā)作的首選藥物；對單純或復雜部分性發(fā)作次之，無催眠作用。苯妥英鈉可治療外周神經(jīng)痛，對三叉神經(jīng)痛療效較好，對坐骨神經(jīng)痛也有一定的療效。苯妥英鈉還可用于治療強心苷中毒所致的心律失常，效果顯著。
苯妥英鈉的血藥濃度參考值為10～20mg/L，90％的患者在此范圍內(nèi)可滿意控制癲癇發(fā)作。在20～30mg／L。時，出現(xiàn)毒副作用者占15％；高于30mg/L，部分中毒患者會出現(xiàn)共濟失調(diào)、眩暈；40mg／L以上，出現(xiàn)語言障礙、昏睡，甚至可能發(fā)生抽搐等反應。中毒反應與癲癇發(fā)作有時難以區(qū)別。
(二)藥動學
苯妥英鈉口服后，以被動擴散方式經(jīng)小腸吸收，吸收緩慢，個體差異大，達峰時間為3～12小時，吸收過程可持續(xù)48小時。本藥吸收后可迅速分布于全身，分布容積V平均為0.7L／kg，與血漿蛋白結(jié)合率高，為88％～92g%。腦組織中的藥物濃度與血漿中的濃度相近，腦脊液及唾液中的藥物濃度約為血漿濃度的10％，相當于血漿中的游離藥物濃度。苯妥英鈉主要在肝臟代謝成無藥理活性的代謝物，最終由尿排出。它屬于非線性動力學藥物，劑量與穩(wěn)態(tài)血藥濃度只在一定的范圍內(nèi)呈線性關(guān)系，在低劑量時以一級動力學消除；當劑量超過肝藥酶的代謝能力時，以零級動力學消除，此時只要增加很小的劑量就可能導致血藥濃度出現(xiàn)意想不到的升高，出現(xiàn)中毒。苯妥英鈉沒有相對恒定清除率、半衰期及達穩(wěn)態(tài)時間，這些參數(shù)存在很大的個體差異，并隨著血藥濃度的變化而變化。在有效血藥濃度范圍內(nèi)，苯妥英鈉消除半衰期成人為18～30小時，達穩(wěn)態(tài)時間5～14天。
(三)其他影響血藥濃度的因素
苯妥英鈉的動力學參數(shù)個體差異大，在調(diào)整給藥過程中，要根據(jù)患者的具體情況如合并用藥、肝功能等情況加以調(diào)整，有時甚至需要作幾次調(diào)整才能達到理想效果。需要注意以下幾點：
1．藥物的相互作用服用苯妥英鈉期間若同時服用苯巴比妥、卡馬西平、利福平等肝藥酶誘導劑，可致肝藥酶活性增強，苯妥英鈉代謝加快，血藥濃度降低；相反，使用異煙肼、胺碘酮等肝藥酶抑制劑，可使苯妥英鈉血藥濃度升高。
2．血漿蛋白結(jié)合率的改變 苯妥英鈉在血漿的游離藥物濃度僅為10％，絕大部分與血漿蛋白相結(jié)合，因此，游離藥物濃度受血漿蛋白量及血漿中與苯妥英鈉競爭蛋白結(jié)合位點物質(zhì)的影響。如腎功能衰竭、低蛋白血癥等患者可致游離藥物濃度升高；同時服用保泰松、水楊酸類、磺胺類等藥物時，可使苯妥英鈉蛋白結(jié)合率下降，游離藥物濃度升高而總濃度無變化。
3．肝功能狀況 肝功能影響苯妥英鈉的最大代謝速率Vmax，如肝炎、年齡增大，會導致Vmax下降，血藥濃度增高。因此，老年人用藥劑量往往要比年輕人低。
(四)檢測技術(shù)
測定苯妥英鈉的方法很多，在TDM中最常用的方法有HPLC、紫外分光光度法、均相酶免疫分析法及熒光偏振免疫分析法。①HPLC法最主要的特點是可同時完成多種組分的測定，在常常聯(lián)合用藥的抗癲癇藥TDM中尤為重要，可同時檢測苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、乙琥胺5種常用抗癲癇藥物。該法以反相C18為固定相，流動相由乙腈／甲醇／水(體積比為9：37：54)組成，5-乙基-5-甲基-巴比妥酸為內(nèi)標物，檢測波長254nm。
對5種藥物的線性范圍均可覆蓋治療與中毒血清的濃度水平，靈敏度都在2μg／ml以下，完全可滿足上述藥物的TDM要求。②紫外分光光度法是將標本pH調(diào)節(jié)至6.8后，用二氯甲烷提取與沉淀蛋白，再提取轉(zhuǎn)至NAOH溶液中，加入KmnO4再加熱，使苯妥英鈉氧化為吸光度大的二苯酮衍生物，用環(huán)己烷提取后在247nm紫外光比色測定。該法雖然操作步驟多，無法完全排除代謝物干擾，但靈敏度、線性范圍均可滿足要求，并且成本低，儀器較普及。③均相酶免疫分析法及熒光偏振免疫分析法，這兩種方法與HPLC法都有良好的相關(guān)性，可根據(jù)條件選用。
參考資料：骨代謝異常的生物化學檢驗
