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藥物在體內(nèi)的基本過程
發(fā)布時(shí)間：2017-09-01
藥物進(jìn)入體內(nèi)包括吸收(血管內(nèi)給藥除外)、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄4個(gè)過程。
(一)藥物吸收
藥物吸收(drug absolption)是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。血管內(nèi)給藥不存在吸收。血管外注射給藥時(shí)，藥物主要通過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，以濾過方式迅速進(jìn)入血液。其吸收速度主要受注射部位血管豐富程度和藥物分子大小的影響。口服藥物的吸收大多通過胃腸道黏膜以被動(dòng)擴(kuò)散方式進(jìn)行。口服藥物的主要吸收部位在小腸。
影響口服藥物吸收的因素眾多，主要有：
1、藥物理化性質(zhì)包括藥物本身的脂溶性、分子大小等。
2、藥物制劑的性質(zhì)包括藥物制劑的崩解速度及溶解度。
3、胃腸道功能與胃腸血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)包括胃排空速度、腸蠕動(dòng)等胃腸道功能狀態(tài)以及胃腸血流動(dòng)力學(xué)狀況等。
某些口服藥物通過胃腸道黏膜首次隨肝門靜脈血流經(jīng)肝臟時(shí)，可有部分藥物被肝細(xì)胞和胃腸黏膜中的酶代謝失活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。這一現(xiàn)象稱“首過消除”(firsI passelimination)或“第一關(guān)長效應(yīng)”。由于不同個(gè)體對(duì)同一藥物代謝能力存在較大差異，首過消除強(qiáng)的藥物可對(duì)口服藥物吸收度產(chǎn)生明顯影響。
(二)藥物分布
藥物分布(dfug distribution)是指藥物隨血液循環(huán)輸送至各器官、組織，并通過轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞間液、細(xì)胞及細(xì)胞器內(nèi)的過程。藥物在體內(nèi)的分布可達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，但往往并非均勻(濃度相等)的。只有分布到靶器官、組織或細(xì)胞的藥物，才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)。而以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分布的藥物，其靶位濃度與血藥濃度往往是成比例的。
影響藥物在體內(nèi)分布的主要因素有：
1、藥物的理化性質(zhì) 包括藥物的分子大小、pKa、脂溶性等理化性質(zhì)。
2、藥物與血漿蛋白的結(jié)合 絕大多數(shù)藥物都可不同程度地和血漿蛋白形成可逆結(jié)合，并按質(zhì)量作用定律處于動(dòng)態(tài)平衡。通常弱酸性藥主要和白蛋白結(jié)合，弱堿性藥和G1-酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合。只有游離的藥物才能進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分布而發(fā)揮作用。藥物和血漿蛋白的可逆性結(jié)合，可視作藥物在體內(nèi)的一種重要的暫時(shí)貯存與調(diào)節(jié)方式。藥物與血漿蛋白結(jié)合可達(dá)飽和，此時(shí)再加大藥物劑量將會(huì)導(dǎo)致游離藥物濃度不成比例升高，甚至中毒。與血漿蛋白同一位點(diǎn)結(jié)合的藥物之間存在競爭性抑制，使游離藥物濃度發(fā)生改變，在高血漿蛋白結(jié)合率藥物尤應(yīng)引起重視。如抗凝血藥雙香豆素的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99％，若同時(shí)服用競爭同一蛋白結(jié)合位點(diǎn)的消炎藥保泰松，即使僅讓雙香豆素血漿蛋白結(jié)合率降為98%，但可發(fā)揮作用的游離藥物濃度卻增加了1倍，勢(shì)必造成自發(fā)性出血等毒性反應(yīng)。此外，血漿蛋白含量的變化也將影響藥物的血漿蛋白結(jié)合率。基于此，理想的TDM應(yīng)直接測定血中游離藥物濃度。
3、特殊的膜屏障 血腦(眼)屏障是由連接緊密的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞在其外包裹一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜而形成的脂質(zhì)膜屏障。只有脂溶性高的藥物才能以被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)入腦脊液、腦組織和房水。而胎盤屏障和一般生物膜沒有明顯的區(qū)別，在藥物分布上幾乎沒有影響。因此，孕婦用藥必須考慮對(duì)胎兒的影響。
4．生理性體液pH差異 生理情況下細(xì)胞外液pH為7.4，細(xì)胞內(nèi)液為7.0，乳汁更低，約為6.7。因此，弱酸性藥物將主要分布在血液等細(xì)胞外液中，而弱堿性藥物則主要分布在細(xì)胞內(nèi)液和乳汁中。
5．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或特殊親和力 少數(shù)藥物可被某些組織細(xì)胞主動(dòng)攝取而積聚，如甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞對(duì)碘的主動(dòng)攝取，可導(dǎo)致甲狀腺中I一濃度較血漿高數(shù)十倍。另有少數(shù)藥物因?qū)δ承┙M織、細(xì)胞成分具特殊親和力或形成難解離的共價(jià)結(jié)合，也可使藥物在這些部位呈高分布。
(三)藥物生物轉(zhuǎn)化機(jī)體對(duì)藥物進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)化和代謝稱藥物生物轉(zhuǎn)化(drug biotransformation)。藥物生物轉(zhuǎn)化主要在肝細(xì)胞微粒體混合功能氧化酶(肝藥酶)的催化下進(jìn)行。主要反應(yīng)類型、該酶系的組成及催化過程都與肝細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化相同。藥物生物轉(zhuǎn)化具有雙向性。有些藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化失去藥理活性，稱藥物滅活。有些藥物必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才生成具有藥理活性的代謝物，稱藥理活化。如可待因需在肝臟脫甲基代謝為嗎啡，才能發(fā)揮鎮(zhèn)咳止痛作用。藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化無論是滅活還是活化，總的效果是使藥物極性升高，有利于從腎臟和膽管排泄。藥物生物轉(zhuǎn)化在個(gè)體問存在較大差異，至少有200余種常用藥物為肝微粒體混合功能氧化酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑。較長時(shí)間使用這些藥物可影響自身及與其同時(shí)使用的其他藥物的生物轉(zhuǎn)化能力。如用雙香豆素抗凝治療的患者，服用肝微粒體混合功能氧化酶的誘導(dǎo)劑鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥苯巴比妥30天，可使降血糖的穩(wěn)態(tài)血藥濃度由28μg/ml下降至14μg／ml左右；而服用肝微粒體混合功能氧化酶的抑制劑氯霉素2天，可使降血糖藥甲苯磺丁脲穩(wěn)態(tài)血藥濃度上升近1倍。肝微粒體混合功能氧化酶存在飽和性，當(dāng)血藥濃度超過其最大生物轉(zhuǎn)化能力后，將會(huì)出現(xiàn)藥物消除動(dòng)力學(xué)方式的轉(zhuǎn)化。
(四)藥物排泄
藥物排泄(drug excretion)是藥物及其代謝物排出體外的過程。藥物排泄的主要途徑為經(jīng)腎臟隨尿排出。游離的原形藥物和代謝物均可通過腎小球毛細(xì)血管壁小孔隙濾入原尿中，也有少數(shù)弱酸、弱堿藥可在近曲小管上皮細(xì)胞以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分泌入原尿中。原尿中的原形藥物仍可以被動(dòng)擴(kuò)散等方式被腎小管重吸收，此時(shí)尿液pH可影響對(duì)藥物的解離度，明顯改變?cè)蛑兴幬锉恢匚盏牧俊＿@也是弱酸或弱堿性藥物中毒時(shí)，可通過堿化或酸化尿液，促進(jìn)藥物排泄的原因。而代謝物因極性高，一般不會(huì)被重吸收。隨著原尿逐漸濃縮，其中的藥物及代謝濃度均上升，最終可遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出血中濃度。這種濃集現(xiàn)象是許多藥物產(chǎn)生腎毒性的原因；另一方面，對(duì)用以治療泌尿道疾病的藥物而言，則有利于其發(fā)揮治療作用。
除經(jīng)腎臟排泄外，部分藥物及其經(jīng)肝細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化而成的代謝物，可隨膽汁經(jīng)膽道系統(tǒng)排入十二指腸。進(jìn)入腸腔的藥物及其代謝物可隨糞便排出體外。亦有一些藥物及其葡萄糖醛酸或硫酸酯代謝物經(jīng)腸道細(xì)菌水解后，可重新被腸道吸收，形成腸肝循環(huán)。某些藥物腸肝循環(huán)較顯著，如強(qiáng)心藥洋地黃毒苷在體內(nèi)有約20%處于腸肝循環(huán)中。
此外，揮發(fā)性氣體藥可由肺排泄，而汗液中也可排出少量藥物。某些藥物特別是弱堿性藥物，可有相當(dāng)一部分白偏酸性的乳汁中排泄。藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄都可使原形藥在體內(nèi)減少，這兩個(gè)過程統(tǒng)稱為藥物消除。
參考資料：骨代謝異常的生物化學(xué)檢驗(yàn)
